慢加急性肝衰竭：定义、诊断与发病机制
慢加急性肝衰竭：定义、诊断与发病机制
慢加急性肝衰竭（acute-on- liver ，ACLF）是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。ACLF诱因复杂，发病机制不清，内科综合治疗下病死率仍高达50%～90%。在欧美人群中，慢性肝病以酒精性肝硬化（60.3%）为主，丙型肝炎病毒（HCV）感染（13.0%）次之，严重细菌感染（32.6%）是引起ACLF发生的最主要诱因，其次为酗酒（24.5%）。而在亚太地区，乙型肝炎病毒（HBV）感染是最常见的基础疾病。在HBV感染人群中，由各种原因（HBV自发激活、病毒变异及耐药等）引起的HBV激活（59.1%）是ACLF发生的主要诱因。鉴于病因和诱因的不同，东西方学者对于ACLF的定义和诊断标准、发病机制等方面存在诸多差异甚至争议。明确ACLF的发病过程，根据不同发病机制进行针对性治疗，对降低ACLF病死率至关重要。现对ACLF定义和诊断标准进行回顾，并对其预后评估和发病机制的研究进展进行总结，为降低ACLF病死率提供新的治疗策略。
一、ACLF定义与诊断标准
自1995年日本学者首次提出ACLF这一概念以来，近些年ACLF的定义和诊断标准不断地被提出，但绝大多数定义为专家共识或基于小样本的回顾性研究，缺乏可靠的循证医学证据。诱发急性损伤的类型（肝内或肝外因素）、慢性肝病阶段（肝硬化或慢性肝炎）和是否伴随肝外器官衰竭等东西方学者的争议，是全球尚无统一ACLF诊断标准的主要原因。缺乏合适的诊断标准和预警预测手段导致ACLF高病死率，目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准包括：欧洲肝病学会ACLF标准（ for the Study of the Liver-ACLF，EASL-ACLF）、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组ACLF标准（ Group on the Study of B-ACLF，COSSH-ACLF）、亚太肝病学会专家共识（Asian- for the Study of the Liver-ACLF，APASL-ACLF）、北美终末期肝病研究联盟ACLF诊断标准（North for the Study of End-Stage Liver -ACLF，-ACLF）和中国肝衰竭诊疗指南等（表1）。
表1 常见ACLF定义和诊断标准
ACLF定义和等级
EASL-ACLF（2013年）
COSSH-ACLF（2017年）
-ACLF（2014年）
APASL专家共识（2019版）
中国肝衰竭诊疗指南（2018版）
临床研究类型
多中心、前瞻性队列研究
多中心、前瞻性队列研究
多中心、前瞻性队列研究
小样本、回顾性分析
专家共识
ACLF定义
肝硬化急性失代偿患者出现多器官功能衰竭（肝、肾、脑、凝血、呼吸和循环）,伴随短期高病死率（28 d ≥ 15%）的一组临床综合征
在慢性HBV感染（无论肝硬化与否）基础上出现的急性肝功能恶化,伴随肝脏和/或肝外器官衰竭以及短期高病死率的复杂综合征
合并感染的肝硬化患者出现2个及以上肝外器官衰竭（肾、脑、呼吸和循环）合并短期高病死率（30 d）
在既往已知或未知的慢性肝病基础上出现急性肝损伤（TBil ≥ 5 mg/dl和INR ≥ 1.5）伴有4周内出现腹水或HE,并有28 d高病死率
在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭
ACLF等级
ACLF-1级:1个器官衰竭,包括（1）肾衰竭（Cre ≥ 2 mg/dl）；（2）肝脏、凝血、循环或呼吸衰竭之一，合并Cre 1.5～1.9 mg/dl和/或HE 1～2级；（3）脑衰竭合并Cre 1.5～1.9 mg/-2级: 2个器官衰竭ACLF-3级: ≥ 3个器官衰竭
ACLF-1级:1个器官衰竭,包含（1）肾功能衰竭（Cre ≥ 2 mg/dl）；（2）脑衰竭（HE 3～4级）合并Cre 1.5～1.9 mg/dl；（3）凝血衰竭（INR ≥ 2.5）、呼吸衰竭（PaO2/FiO2 ≤ 200或SPO2/FiO2 ≤ 214或进行机械通气）或循环衰竭（使用血管活性药物）之一合并Cre 1.5～1.9 mg/dl和/或HE 1～2级；（4）肝衰竭（TBil ≥ 12 mg/dl）+Cre 1.5～1.9 mg/dl或HE 1～2级或1.5 ≤INR级:2个器官衰竭ACLF-3级:≥ 3个器官衰竭
早期:严重消化道症状;黄疸进行性加深（TBil ≥ 171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L）；出血倾向（30%
）；无并发症及其他肝外器官衰竭中期:ALT和/或AST快速下降，TBil持续上升，出血表现明显，20%
（或1.9 ≤ INR），伴有1项并发症和/或1个肝外器官功能衰竭晚期:有严重出血倾向，PTA ≤20%（或INR ≥ 2.6），并出现2个以上并发症和/或2个以上肝外器官功能衰竭
1．EASL-ACLF：
2011年欧洲肝病学会慢性肝衰竭协作组开展了一项多中心、前瞻观察性队列研究
Liver （CLIF）Acute-on- Liver in Study，研究
，据此提出ACLF的定义和诊断标准。认为ACLF是一种在肝硬化失代偿基础上出现的，由急性诱因引起的伴随多器官衰竭合并短期高病死率（28 d病死率≥15%）的复杂综合征。根据病死率和器官衰竭的数量将ACLF分为1至3级，该定义和诊断标准具有可靠的循证医学证据。然而，该研究对象主要为酒精性和HCV感染等肝硬化人群肝衰竭的诊断标准及分类，鲜有HBV感染者纳入。国内多项研究证实，在慢性乙型肝炎基础的人群中符合该诊断标准的患者病死率极高，难以发挥早期诊治作用，因此该标准不适合我国慢性乙型肝炎基础为主的ACLF患者诊断。
2．COSSH-ACLF：
2013年，浙江大学医学院附属第一医院牵头全国13家著名大学医院肝病中心，首次开展了国际上多中心、前瞻性、大样本的"HBV-ACLF诊断与预后评估的中国标准"研究，系统阐明了HBV-ACLF患者的临床特征，并据此建立了HBV-ACLF诊断的中国标准（COSSH-ACLF），认为HBV-ACLF是一种在HBV感染引起的慢性肝病（无论是否发生肝硬化）基础上肝衰竭的诊断标准及分类，出现肝功能急性恶化和肝脏或肝外器官衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。该研究首次展示了中国HBV-ACLF患者的多中心大样本临床数据，证实HBV-ACLF患者具有许多不同于西方酒精性肝病和脂肪性肝病等人群ACLF患者的独特临床特征，包括患者年龄较轻，器官衰竭以肝脏和凝血功能为主等。新标准扩大了近20%的患者被早期诊断为ACLF，弥补了EASL-ACLF标准不适用于乙型肝炎人群的不足。基于较好的循证医学证据，EASL-ACLF诊断标准制定者 教授与 教授分别在The New of 和 of 撰文介绍该标准，国内许多研究也证实COSSH标准相比于EASL标准在HBV-ACLF诊断具有更高的敏感性与特异性。
3．APASL-ACLF：
2009年亚太肝病学会首次提出针对ACLF定义和诊断标准的专家共识，认为ACLF是在既往已知或未知的慢性肝病基础上出现急性肝功能损伤
血清总胆红素（TBil）≥5 mg/dl和国际标准化比值（ ratio，INR）≥1.5或凝血酶原活动度（ ，PTA）≤40%
伴随4周内出现腹水和/或肝性脑病（ ，HE）。2014年版增加"28 d较高病死率"作为定义的一部分。2019年再次更新亚太肝病学会ACLF研究共识（APASL ACLF ，AARC）并提出ACLF是一种可逆的综合征。共识中对"可逆"的解释为TBil与INR下降、HE或腹水减退，然而缺乏量化标准。而研究采用患者住院期间ACLF等级变化来定义疾病转归和评估病情变化，更加客观合理。最新的AARC共识基于长达6年的国际多中心研究数据库，其临床数据缺乏多中心统一质控和监测，以及国际多中心医疗计数差异均可能导致结果偏差。与APASL共识相比，COSSH-ACLF诊断标准具有更可靠的循证医学基础，对疾病严重程度、病死率、诱因等方面做出了更细致的阐述。且新共识中AARC-ACLF评分仍基于2009年版APASL诊断标准，显然循证医学的源头问题，仍是APASL共识难以得到广泛认可的主要原因。
4．-ACLF：
2014年，提出感染相关ACLF（I-ACLF）概念，认为I-ACLF是肝硬化基础上并发感染且出现≥2个器官（肾、脑、呼吸、循环）衰竭，具有短期（30 d）较高病死率。随后证实慢加急性肝衰竭：定义、诊断与发病机制，不论是否合并感染，I-ACLF标准均可以识别具有短期高病死率的肝硬化患者。由于该标准仅局限于脑、循环、肾和呼吸等肝外器官衰竭的发生，不包含肝脏和凝血功能的评估，且研究人群主要为酒精性和HCV相关肝硬化患者，国内外较少应用此标准。
5．中国肝衰竭诊疗指南：
2000年，中国肝病学界提出了重型肝炎的定义，将重型肝炎按照起病时间、发病基础及病情进展速度分为急性、亚急性和慢性重型肝炎。最新的《肝衰竭诊疗指南（2018版）》中将ACLF定义为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。根据不同慢性肝病基础将ACLF分为A型（慢性非肝硬化）、B型（代偿期肝硬化）和C型（失代偿肝硬化）；并将疾病严重程度分为早、中、晚3期。尽管我国肝衰竭诊疗指南在不断更新，但仍旧基于专家共识、缺乏可靠的循证医学证据。
尽管东西方学者针对急性诱因、慢性肝病基础和器官衰竭类型等方面难以达成共识，但最根本的原因在于病因学差异，亚太地区主要为HBV感染人群，而欧美则以酒精性肝硬化人群为主，因此亟需全球多中心、前瞻性、大队列研究来揭示ACLF的临床特征，如诱因、器官衰竭分布和预后等，从而获得全球统一的ACLF定义和诊断标准。
二、ACLF预后评估
ACLF病情进展迅速，早期准确判断其预后结局可为临床提供诊疗方案，改善预后。Child--Pugh评分（CTP评分）、终末期肝病模型（model for end-stage liver ，MELD）评分和MELD-Na评分为常用的肝脏评分，但大量研究表明其判断ACLF预后结局的敏感性和特异性较差。国内外学者基于上述ACLF诊断标准，建立并更新了各标准下ACLF预后评分模型，CLIF-C ACLF评分、COSSH-ACLF评分、COSSH-ACLF II评分、APASL-AARC评分和-ACLF评分（表2）。
表2 常见ACLF预后评分
注：ACLF：慢加急性肝衰竭；HBV：乙型肝炎病毒；INR：国际标准化比值；TBil：总胆红素；HE：肝性脑病；Cre：血肌酐
1．CLIF-C ACLF评分：
2013年，EASL在SOFA评分基础上提出CLIF-SOFA评分，同时采用INR和-Haven HE评分来评估凝血和神经系统功能，增加了评估肝脏相关疾病各器官损伤程度的适用性；2014年，依据研究大队列数据分析结果，在保持预测性能不变的前提下对CLIF-SOFA评分进行了优化，建立了CLIF-OF评分。同时分析发现年龄和白细胞计数是ACLF预后的独立危险因素，据此建立了CLIF-C ACLF评分= 10×
0.33×CLIF OFs + 0.04×年龄+ 0.63×ln（WBC）-2
，该评分评估了6大重要器官衰竭（肝、肾、脑、凝血、呼吸、循环）情况，提高了判断预后的准确性。
2．COSSH-ACLF评分：
2013年，中国重型乙型病毒性肝炎研究小组通过分析COSSH多中心、前瞻性、大样本临床数据，发现CLIF SOFA，年龄，INR和TBil是预测HBV-ACLF患者28 d病死率的独立危险因素，据此建立了不包括肝脏和凝血衰竭评估的HBV-SOFA评分，简化了CLIF SOFA的应用。同时建立了适用于HBV-ACLF患者的COSSH-ACLF评分
= 0.741×INR + 0.523×HBV-SOFA + 0.026×年龄+ 0.003×TBil（μmol/L）
。COSSH-ACLF评分较目前常用的预后评分（CLIF-C ACLF评分、MELD和MELD-Na等）具有更高的预后敏感度和特异性，经国内外大量学者验证，COSSH-ACLF评分是预测HBV-ACLF患者预后的最佳评分模型。
3．COSSH-ACLF ACLF II评分：
为了简化临床应用，2021年，COSSH研究组利用COSSH前瞻、开放性大队列2 409例临床数据，分析发现年龄、HE评分、TBil、INR、血尿素和中性粒细胞计数为HBV-ACLF患者28 d预后的独立危险因素，据此建立COSSH-ACLF II评分。尽管COSSH-ACLF评分和CLIF-C ACLF评分全面评估了6大重要器官衰竭的严重程度，但仍基于复杂的器官衰竭评分。相比于COSSH-ACLF评分和CLIF-C ACLF评分，基于临床实测值的COSSH-ACLF II评分极大简化了临床计算和评估，且具有高灵敏度和特异性，利于临床医生的床旁应用。
4．APASL-AARC评分：
2019年，APASL ACLF研究小组通过分析1 402例符合APASL定义的ACLF患者临床数据，发现TBil，HE等级，INR，乳酸和肌酐为患者预后的独立危险因素，据此突出AARC-ACLF评分。该评分总分为5～15分，其中5～7分为I级，8~10分为II级，11～15分为III级。但由于分析获得该评分的临床数据为APASL ACLF队列，其循证医学证据和预后准确性仍具有较大的争议，使得该评分难以被广泛接受。
5．-ACLF评分：
2018年提出-ACLF评分，通过判断脑、肾、呼吸和循环等4个器官的衰竭程度来进行预后评估，出现2个及以上器官衰竭作为判断标准。该评分系统只限于肝硬化患者出现脑、循环、肾及呼吸等4个器官衰竭，缺乏年龄、TBil、INR和白细胞等ACLF预后相关临床指标，故适用范围较窄。
综上所述，在COSSH-ACLF诊断中国标准基础上，基于6个临床实测值创建的COSSH-ACLF II评分系统极大简化了临床医生的床旁应用，为HBV-ACLF的早期诊断与预警预测提供新的策略。侯金林教授评述："COSSH评分系统基于大样本、多中心的前瞻性临床研究，且研究人群为慢性乙型肝炎患者，可能成为判断我国ACLF患者预后的最佳预后模型"。
三、ACLF发病机制
ACLF发病机制复杂，目前尚未完全阐明，鉴于东西方ACLF患者病因、诱因和临床特征等异同，其发病机制亦不完全一致。
1．系统性炎症反应：
酒精性肝病相关ACLF（ liver - ACLF，ALD-ACLF）患者中，由细菌感染引起的全身炎症反应综合征是ACLF发生发展的主要机制。欧洲研究证实，ALD-ACLF患者具有更高水平的炎症反应指标，如白细胞计数、C反应蛋白等，并证实了白细胞计数与预后密切相关；循环系统中的促炎因子如白细胞介素（，IL）-6、IL-8，以及抑炎因子如IL-10等水平较肝硬化失代偿期明显升高，是ALD-ACLF的特征性改变。该研究小组发现，细菌感染作为ACLF的首要诱因慢加急性肝衰竭：定义、诊断与发病机制，通过病原相关分子模式（- ，PAMP）引起体内固有免疫系统过度激活、抗炎和促炎调节失衡，进而产生细胞因子风暴和全身炎症反应综合征，最终引起肝脏和肝外器官衰竭。然而，该假说仅是基于小通量的29个已知炎症因子、临床常规生化指标及研究者的主观臆测建立的，虽有一定的临床价值，却无法全面描述ACLF复杂的发病机制;且研究主要基于酒精性肝硬化人群，其病因基础、诱因以及临床进程和转归与东方HBV-ACLF人群存在显著差异。
2．HBV激活引起的免疫-代谢紊乱：
2021年，为系统阐明HBV-ACLF患者发病机制，COSSH研究组利用COSSH-ACLF中国标准研究的多中心、前瞻性、开放性大队列生物样本库，纳入ACLF、前ACLF、肝硬化、慢性乙型肝炎与正常对照等5组共400例外周血单个核细胞进行转录组研究。发现HBV-ACLF发病机制与西方酒精性肝病、丙型肝炎等人群ACLF的系统性炎症反应机制不同，HBV-ACLF的发生发展主要与病毒、免疫、炎症、凋亡、代谢、凝血、纤维化等生物学途径密切相关。在疾病进展过程中，单核细胞、中性粒细胞、炎症、树突状细胞等天然免疫相关信号显著上调，T细胞、B细胞及自然杀伤细胞等适应性免疫相关信号显著下调；与此同时，自噬、胆固醇、氨基多糖生物合成、过氧化物酶体增殖物激活受体等代谢信息失衡，故HBV恶化引起的固有免疫激活、适应性免疫抑制和代谢失衡是HBV-ACLF发生发展及重症化转归的关键机制。MERTK、、THBS1和PPARG等4个关键分子参与了HBV-ACLF的重症化转归，并在大鼠动物模型实验中得到验证。因此，抗病毒治疗、抑制固有免疫激活与纠正代谢失衡等可能是防治HBV-ACLF重症化的新策略。
系统性炎症反应是西方ALD-ACLF的重要机制，而在HBV-ACLF中，HBV激活引起的免疫-代谢失衡发挥了核心作用。随着多组学网络协同分析和高通量的技术的发展，建立全球多中心大样本队列研究，纳入全病因患者的大队列，采用多组学联合分析方法分析不同病因及诱因的ACLF是否有相同的发病机制，为降低ACLF死亡率提供了新的治疗策略。
四、展望
随着ACLF研究的不断深入，各国学者对ACLF定义和诊断标准的不断探索和完善，目前在很多方面已达成共识。ACLF是一种独立的临床综合征，具有慢性疾病基础合并急性诱因的双重打击和多器官衰竭的特征，病死率高，早期诊断和治疗对降低ACLF死亡率至关重要。开展全球多中心、前瞻性的研究肝衰竭的诊断标准及分类，基于循证医学证据建立统一的ACLF诊断标准与预后评分成为未来的迫切需求；采用多组学联合分析方法、探讨不同病因及诱因下的ACLF人群是否具有共同发病机制，尽早探寻ACLF早期诊断和预警预测的分子标志物对制订新的诊疗策略至关重要。
目前，ACLF的治疗尚缺乏特效药物和手段，以内科综合治疗为主，人工肝支持系统是治疗ACLF的有效方法之一，通过清除有害物质和补充必需物质来为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。肝移植作为唯一有效的治疗手段，但由于供肝数目短缺、供肝质量参差不齐、患者免疫排斥和价格高昂等因素，使得肝移植开展受限。近年来，大量研究表明干细胞移植和干细胞动员（如使用粒细胞集落刺激因子）和细胞因子（如IL-22等）的使用对ACLF治疗有效，通过改善肝功能指标和减少感染发生的风险，显著提高ACLF患者的生存率。但由于东西方ACLF患者发病机制不同，目前干细胞治疗ACLF疗效不一，且都是小样本的研究，亟需多中心、大样本临床队列研究加以验证并探索其发病机制。
