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张征教授：慢性肝衰竭患者肝性脑病的早期筛查与干预

admin15小时前宠物饲养1

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肝性脑病( ，HE)是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉－体循环分流(门－体分流)异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。目前HE发病率日渐增高，有研究显示HE发病三年后存活率仅为23%，严重影响患者生活质量。

近日，湖南省人民医院张征教授分享《慢性肝衰竭患者肝性脑病的早期筛查与干预》精彩报告。肝胆相照平台特将精华部分整理成文，以飨读者。

慢性肝衰竭与肝性脑病

国内及国外慢性肝衰竭的诊断标准存在明显差异。国内诊断标准为在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿：

① 血清总胆红素(TBIL)明显升高，常＞；

② 白蛋白(AIb)明显降低；

③ 血小板明显下降，凝血酶原活动度(PTA)≤40%或国际标准化比值(INR)≥1.5，并排除其他原因者；

④有顽固性腹水或门静脉高压等表现；

⑤肝性脑病。

国内诊断重视生化指标及并发症，而国外无特异性诊断标准，重视多器官功能及全身炎症反应综合征。

《肝衰竭诊疗指南》中的定义慢性肝衰竭为在肝硬化基础上，出现肝功能进行性减退引起的以腹水或肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。《西氏内科学》中的定义为慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低，伴有间歇性肝性脑病发作。由此可见，无论国内还是国外，肝性脑病都在慢性肝衰竭中占有重要地位。

日本一项研究比较了30例慢加急性肝衰竭(ACLF)和46例急性肝衰竭(ALF)患者入院时的实验室资料。建立了3种预后预测模型，使用受试者操作曲线下面积(AUROC)评估预测性能。结果显示日本肝性脑病预测模型(J-HEPM)对慢加急性肝衰竭(ACLF)合并肝功能衰竭患者的预后预测具有较高的准确性(AUROC=0.93)。

另外一项前瞻性、多中心观察研究，纳入了320例肝硬化患者。代偿期肝硬化患者没有/合并静脉曲张分为1/2期，存在一个失代偿期事件为3期，存在两个为4期。同时检测患者是否存在隐匿性肝性脑病(MHE)，随访五年。结果显示存在MHE的失代偿期肝硬化疾病进展患者比例显著高于没有MHE的患者肝衰竭的诊断标准及分类，P

另一项前瞻性研究对肝硬化患者进行中位时间约45个月的随访发现，MHE还与腹水进展和门静脉血栓的形成密切相关，MHE和非MHE者的5年累积病死率分别为50.5%和18.7%。早期诊断肝性脑病还可以改善患者的远期预后。

肝性脑病的早期筛查

按照疾病严重程度，肝性脑病分为显性肝性脑病(OHE)和隐匿性肝性脑病(CHE)。CHE包括轻微肝性脑病(MHE)和West-Haven分级1级肝性脑病，患者存在神经心理学和(或)神经生理学异常，可无任何异常临床表现，或仅出现轻微认知障碍、欣快或焦虑、注意力和计算能力下降，但无定向力障碍和扑翼样震颤。

CHE发生率与肝功能Child-Pugh密切相关。中国流调数据显示30%~45%的肝硬化患者和10%-50%的TIPS术后患者发生过OHE。2013年中国13省市16家三级甲等医院的调查发现中国住院的肝硬化患者MHE发生率为39.9%。2023年全国16个中心研究发现，以PHES和测试结果均异常为诊断标准，中国肝硬化患者CHE的患病率高达50.4%。

氨对中枢神经系统能产生抑制作用，是引起肝性脑病的主要原因，HE的发病机制目前仍以氨中毒学说为核心。

氨中毒学说是指：

1）氨使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加，细胞变性，而脑水肿及颅内高压主要见于急性肝功能衰竭所致的肝性脑病；

2）氨促进谷氨酸盐及活性氧释放，启动氧化应激及氨化应激反应，导致线粒体功能及脑细胞能量代谢障碍，损害细胞内信号通路，促进神经元中凋亡级联反应的发生；

3）氨直接导致抑制性与兴奋性神经递质比例失调，最终使抑制性神经递质含量增加，改变重要基因(如细胞内信号转导蛋白、水通道AQP4蛋白)表达，损害颅内血流的自动调节功能。

氨在慢性肝衰竭患者肝性脑病发病过程中具有多重作用。慢性肝衰竭时脑谷氨酰胺合成能力降低，氨清除降低；氨与炎症协同作用导致神经功能紊乱；高血氨损伤神经元和星形胶质细胞间的谷氨酸-谷氨酰胺转运；高血氨影响脑血流；氨累积影响TCA限速酶活性，影响脑细胞能量代谢。

尽管无明显的临床症状和体征，但CHE临床预后及生活质量均较正常人差，OHE恢复后，MHE可能持续存在，如没有得到有效治疗，部分CHE患者可进展成为OHE。临床应关注MHE的早期筛查。法国2023年指南指出所有肝硬化患者均应筛查CHE，建议使用动物命名试验筛查隐匿性HE。CHE的筛查和诊断主要依靠神经心理学和(或)神经生理学测试。

PHES测试诊断MHE和(或)CHE的灵敏度和特异度分别高达96%和100%，是目前应用最广泛的诊断CHE的神经心理学测试方法，推荐其作为我国CHE诊断的首选方法推荐测试在中国人群中诊断CHE的灵敏度较高86%，但特异度较低59%，建议该方法用于CHE的筛查。

在肝硬化患者中，肠道病毒组的改变与认知功能和轻度肝性脑病相关。研究发现认知障碍患者与链球菌、粪杆菌和乳酸杆菌相关的噬菌体的相对丰度较高，这些噬菌体的形态不同。这些噬菌体可以影响氨、乳酸和短链脂肪酸的产生，它们具有神经活性。噬菌体和认知功能之间的联系可能是由于对产生神经活性代谢物的细菌的影响。结合DWI放射组学特征和临床预测指标的放射组学图或许也可作为预测慢性血吸虫肝病患者MHE的有效工具。

此外，研究显示，血氨升高不能作为CHE的确诊依据，血氨在正常参考值范围内也不能排除CHE，血氨与CHE间的相关性需进一步明确。血氨检测不应再强调采血途径，血氨的检测方法包括动脉血氨、毛细血管血氨等，均不能很好地反映肝性脑病的缓解程度。血氨测定受标本采集、转运和储存等因素的影响较大，应重视检测的规范化。血氨检测时，应尽可能空腹抽血血液样本放入装有稳定剂的试管后立即置于冰上冷藏并送至实验室，在30-60min内进行分析，使用基于所在实验室检测方法的参考值确定血氨的正常参考值范围。

当出现CHE相关症状及神经心理学和(或)神经生理学测试表现时，对于高龄、合并代谢性疾病、心脑血管疾病、有较多合并用药和代谢相关脂肪性肝病患者，诊断CHE应更审慎需排查引起上述表现的其他原因。临床上，乳果糖或利福昔明治疗有效对于诊断CHE具有提示作用，当其疗效不佳时，更需重视对其他疾病的排查。

肝性脑病的治疗

CHE一经诊断，应积极干预，治疗原发疾病和去除诱因是基础。控制CHE发作的诱因，可降低CHE的发生率，包括：疑似感染者积极查找感染源并进行有效抗感染治疗；控制消化道出血并清除胃肠道积血；便秘患者及时通便；规范使用利尿剂和镇静安眠药物；纠正电解质紊乱；避免输注库存血。

苯二氮䓬类镇静剂和阿片类镇痛药可诱发肝性脑病，肝病患者应慎用，半衰期较短的药物，例如异丙酚、右美托咪定可用于肝硬化患者气管插管和机械通气时镇静镇痛治疗。长期使用PPI可能增加CHE发生风险，肝病患者使用PPI时需要仔细权衡利弊，并注意控制剂量和疗程。严格的能量和蛋白质限制会导致肝性脑病住院患者预后恶化，充分的能量和蛋白质营养支持可改善患者认知功能，减少OHE的发生。

CHE患者无需额外限制蛋白质摄入，提倡:给予充分的能量(25-/kg/d)和蛋白(1.0-1.5g/kg/d)，避免长时间禁食，增加进餐频率，将每日摄入能量和蛋白质等营养素分至4-6次小餐夜问加餐，同时适当补充膳食纤维、维生素和微量元素。建立由消化内科、肝病、营养和护理学科专家组成的多学科团队，对CHE患者进行营养咨询和个体化营养指导，制定相应营养处方并定期随访。

肠道不吸收双糖包括乳果糖和拉克替醇，可用于治疗CHE，我国主要使用乳果糖。乳果糖是各指南推荐的CHE一线治疗药物。多项RCT 和meta分析证实肝衰竭的诊断标准及分类，乳果糖可有效逆转MHE和(或)CHE，预防OHE，减少肠内氨产生，改善患者HRQL。

近年来，多项RCT和meta分析发现，利福昔明也可改善MHE患者的认知功能和HRQL，提高驾驶能力，有效治疗MHE，也推荐作为CHE的一线治疗药物。乳果糖和利福昔明均是治疗CHE的一线药物。临床可根据患者的耐受性、经济状况和既往用药情况等个体化选择，当单药治疗疗效不佳时肝衰竭的诊断标准及分类，可考虑联合用药。利福普明联合乳果糖治疗的HE健康获益更高，成本也更高。天冬氨酸鸟氨酸(LOLA)可降低CHE患者血氨水平，改善神经心理学测试结果，提高患者HRQL，也可用于CHE的治疗。

RCT和meta分析发现益生菌可降低肝硬化患者的血氨和内毒素水平，改善MHE患者的神经心理学表现，预防OHE，且无明显不良反应，安全性高，患者耐受性好，可作为CHE辅助治疗手段。一项纳入25项RCT研究，1536名患者的荟萃分析结果显示，与安慰剂或不治疗相比，除BCAA外的所有干预措施在改善MHE方面均有效。

在逆转肝硬化患者的MHE方面张征教授：慢性肝衰竭患者肝性脑病的早期筛查与干预，利福昔明是最有效的，其次是乳果糖、益生菌+乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸(LOLA)、益生菌。在降低MHE患者的显性HE发生风险方面LOLA是最有效的，其次为乳果糖、益生菌。在所有药物中，与安慰剂或未治疗相比张征教授：慢性肝衰竭患者肝性脑病的早期筛查与干预，只有乳果糖与更高的不良反应发生率相关(4 RCTS; OR, 5.78; 95% C1 1.61-20.71)。

对于经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)，《临床实践指南:肝性脑病的管理》提出对于肝硬化患者和既往有OHE发作的患者可考虑在非紧急TIPS前使用利福昔明预防HE，不可吸收性双糖单独使用还是联合使用，值得进一步研究。

对于计划进行非紧急TIPS的患者，应对其显性和隐性HE的现症和/或病史进行全面的评估。单次HE发作并非绝对禁忌证，尤其是因出血所引起者。

《2023 AFEF临床指南:肝性脑病的诊断和管理》提出单次OHE发作并不是TIPS的禁忌证。指南建议使用利福昔明预防非紧急TIPS后HE的发生。不建议系统地进行门体分流结扎/栓塞治疗HE，门体分流术的管理应根据具体情况考虑。伴有顽固性HE的肝硬化患者中，71%的患者存在脾肾分流道。

因此，栓塞大的自发性门腔分流道(SPSS)可以作为顽固性HE的一个治疗靶点，从而有效降低HE的发生率。在TIPS创建期间同时行SPSS顺行栓塞可降低明显HE的风险。

小结

肝性脑性在慢性肝衰竭的诊断和治疗中至关重要，肝性脑病的发生会加速慢性肝衰竭的进程。

肝性脑病需要早期筛查，早期发现，早期干预，并与慢性肝衰竭同步治疗。

要积极治疗原发病，去除诱因，加强营养支持治疗，以及联合多种药物治疗CHE，预防OHE。

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